IPTACOPAN
Iptacopan ist ein Komplementinhibitor, der als Kapsel zweimal täglich eingenommen werden muss. Iptacopan konnte in zwei Studien zur Behandlung von Patienten mit PNH die Hämoglobinwerte deutlich verbessern und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen weitgehend eliminieren. Zudem wurde die Fatigue zahlreicher Patienten substantiell verbessert.
Das Wirkprinzip von Iptacopan unterscheidet sich gegenüber Eculizumab und Ravulizumab insofern, als dass Iptacopan als weiterer „proximaler“ Komplementinhibitor im Komplementsystem nicht am Protein C5 an, sondern am Faktor B (und damit „weiter vorne, also proximaler“) ansetzt. Das aktivierte Komplementsystem wird damit früher unterbrochen, ähnlich wie das auch durch Pegcetacoplan (hemmt C3) funktioniert, da Faktor B zur Bildung des aktivierten C3 beiträgt.
Viele Patienten leiden auch unter C5-Inhibition weiterhin unter Anämie und unter Fatigue, so dass ihr Leben trotz erfolgreicher Therapie im Hinblick auf Thrombosen und deutlich verbesserte Lebenserwartung weiter eingeschränkt ist. Daher wurden 97 erwachsene Patienten aus verschiedenen Ländern, die unter einer Therapie mit Eculizumab oder Ravulizumab nach wie vor nur mäßig gute Blutwerte aufwiesen im Rahmen einer Phase III Studie mit Iptacopan behandelt.
Die Patienten wurden per Zufall in zwei Gruppen (in einem Verhältnis von 8:5) aufgeteilt.
Die eine Gruppe wurde 24 Wochen lang mit Iptacopan behandelt, die andere Gruppe weiterhin mit dem C5-Inhibitor (Ravulizumab/Eculizumab), den sie auch vorher schon bekommen hatte. Die beiden wichtigsten Ziele der Studie, die Verbesserung des Hb-Wertes um 2 g/dL und die Erreichung eines Hb-Wertes von mindesten 12 g/dL ohne Bluttransfusionen, konnten erreicht werden. Weitere Ziele waren unter anderem die Unabhängigkeit von Bluttransfusionen, die Verbesserung der Fatigue, die Vermeidung von Durchbruchhämolysen und die Normalisierung der Retikulozytenwerte. Bei einem Großteil der teilnehmenden Patienten konnten in der Gruppe, die Iptacopan erhielt, die Ziele der Studie erreicht werden. Der Wirkstoff zeigt so bei der Behandlung der untersuchten Gruppe eine Überlegenheit.
Es traten in den 24 Wochen keine Todesfälle auf, aber eine schwerwiegende Nebenwirkung, die nicht in Zusammenhang mit dem untersuchten Wirkstoff gebracht wurde. Es wurden Kopfschmerzen und Durchfall als Nebenwirkungen beobachtet.
Iptacopan konnte gegenüber C5-Inhibitoren bei Patienten mit PNH mit anhaltender Anämie trotz vorheriger C5-Inhibition seine Überlegenheit zeigen.
Nach 24 Wochen wurden alle Patienten in der Studie auf Iptacopan eingestellt.
Die im Dezember 2023 veröffentlichten 48-Wochen-Daten bestätigten die bisherigen Ergebnisse: Bei der Mehrheit der mit Iptacopan behandelten Patienten kam es zu einem nachhaltigen Anstieg des Hb-Wertes auf nahezu normale Werte (12 g/dL oder mehr), es gab keinen Bedarf von Bluttransfusionen und die von Patient*innen beschriebenen Fatigue-Werte verbesserten sich; auch in der Studiengruppe, in der die Studienteilnehmenden von einer Anti-C5-Therapie auf Iptacopan umgestellt wurden, konnten diese Ergebnisse in der verlängerten Beobachtungsstudie bestätigt werden.
In einer weiteren Studie hat das pharmazeutische Unternehmen Novartis den Wirkstoff Iptacopan bei 40 zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten aus verschiedenen Ländern mit PNH untersucht. Der primäre Endpunkt (das Wichtigste zu erreichende Ziel) der Studie war der Anstieg des Hämoglobins um mindestens 2 g/dL gegenüber dem Ausgangswert, weitere Ziele waren Transfusionsfreiheit, die Verbesserung des Hb-Wertes auf ≥ 12g/dL, die Verbesserung der LDH-Werte und die Verbesserung der Fatigue. Bei 92,2% der Patienten konnte dies nach 24 Wochen Behandlung erreicht werden.
Keiner der Patienten hat eine Transfusion benötigt und es kam zudem zu einer eindeutigen Verbesserung gegenüber dem Ausgangs-Hämoglobin-Wert. In der Studie traten keine Durchbruchhämolysen auf.
Nach 24 Wochen hatten 95% der Patienten LDH-Werte, die weniger als 1,5-mal über dem oberen Normalwert lagen.
Die Patienten berichteten auch über Verbesserungen bei Fatigue. Es konnten zum Ende der Studie ähnliche Fatigue-Werte wie in der Allgemeinbevölkerung gemessen werden.
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (27,5 %) und Durchfall (7,5 %). Es traten keine Infektionen mit bekapselten Bakterien (z.B. Meningokokken) auf. Während der 24-wöchigen Behandlungsdauer brach kein Patient die Behandlung mit Iptacopan ab, was dafürspricht, dass der Wirkstoff gut vertragen wird.
Iptacopan wurde in den USA unter dem Namen Fabhalta® im Dezember 2023 von der US Food And Drug Administration zugelassen. Der veranschlagte Jahres-Preis des Medikaments enttäuscht und überrascht uns mit seiner Höhe von ca. $ 550.000, da er so dazu führen wird, dass weiterhin nur Menschen mit PNH in Erste Welt Ländern profitieren. In diesen Ländern werden Menschen mit PNH also zukünftig nur noch wenige gesundheitliche Einschränkungen verspüren, während in anderen Ländern Menschen mit PNH eine durchschnittliche Überlebensdauer von 15 Jahren haben.
In Europa hat der Hersteller den Wirkstoff bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Zulassung angemeldet, die voraussichtlich im zweiten Quartal 2024 erwartet wird.
Quellen:
Risitano AM, et al. Categorization of Hematological Responses to Oral Iptacopan Monotherapy in Anti-C5-Treated Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) and Persistent Anemia in the Phase III APPLY-PNH Trial and Complement Inhibitor-Naïve Patients in the Phase III APPOINT-PNH Trial. Presented at: 66th Annual Meeting of the American Hematology Association (ASH); Dec 11, 2023; San Diego, USA.
Risitano AM, et al. Patient-Reported Improvements in Fatigue and Health-Related Quality of Life in the Phase 3 Studies Apply-PNH and Appoint-PNH Evaluating the Use of Iptacopan in C5 Inhibitor-Treated and Treatment-Naïve Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Presented at: 66th Annual Meeting of the American Hematology Association (ASH); Dec 10, 2023; San Diego, USA.
Risitano AM, et al. Factor B Inhibition with Oral Iptacopan Monotherapy Demonstrates Sustained Long-Term Efficacy and Safety in Anti-C5-Treated Patients (pts) with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) and Persistent Anemia: Final 48-Week Results from the Multicenter, Phase III APPLY-PNH Trial. Presented at: 66th Annual Meeting of the American Hematology Association (ASH); Dec 10, 2023; San Diego, USA.
Frank Vinluan; 2023 December 06; Novartis Nabs FDA Nod for Rare Disease Drug Rival to AstraZeneca Meds, MedCity News https://medcitynews.com/2023/12/fda-approval-novartis-rare