Therapie und Behandlungsmöglichkeiten der Paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie nach den Leitlinien der DGHO

Unterstützende Therapie

Bei einer PNH ohne Symptome (z.B. ohne

Bauch- oder Brustschmerzen,) und ohne Notwendigkeit zur Transfusion (z.B. Erythrozytengabe) sowie mit im wesentlichen unauffälligen Laborwerten (also z.B. ohne Hinweis auf eine Nierenfunktionsstörung) ist meist keine gegen das Komplementsystem (Teil des Immunsystems) gerichtete Behandlung erforderlich. Geklärt werden muss, ob eine Thromboseprophylaxe notwendig ist, zudem wird meist Folsäure verordnet.

 

Bei einer Behandlungsbedürftigen PNH, d.h. wenn durch die PNH Symptome wie Schwäche, Müdigkeit oder Transfusionsbedürftigkeit verursacht werden, besteht eine unterstützende

Therapie aus folgenden möglichen Maßnahmen:

 

  • Bei einem Hämoglobinwert unter 7-8 g/dl werden meist Erythrozytenkonzentrate transfundiert. Die Erythrozytenkonzentrate sollten bestrahlt, evtl. CMV-negativ, müssen aber nicht gewaschen sein.
  • Gabe von Folsäure (1-5mg/Tag) und bei einem vorliegenden Mangel auch Vitamin B12 (siehe oben).
  • Teilweise wird Eisen als Tablette ergänzt. Dabei sollte der Eisenstoffwechsel überwacht werden Bei der gleichzeitigen Gabe von Erythrozytenkonzentraten oder bei Eculizumab-Therapie wird meist auf Eisenpräparate verzichtet Bei einer Eisenüberladung (Eisen wird nicht aus dem Körper entfernt und sammelt sich durch Transfusionen im Körper an) sollte eine so genannte Chelattherapie eingeleitet werden; damit wird das Eisen langsam aus dem Körper gelöst und ausgeschieden.
  • Frühzeitige Therapie mit Antibiotika bei bakteriellen Infekten.
  • Bei akuten (Durchbruch-)Hämolysen ist eine ausreichende Trinkmenge bzw. intravenöse Bewässerung empfehlenswert

 

Kortison

Akute Hämolysen können mit kurzfristigen Gaben Kortison unter Umständen aufgefangen werden. Wichtig: Eine dauerhafte Therapie mit Kortison ist nicht sinnvoll.

 

Thromboseprophylaxe

Wenn Patienten bereits eine

Thrombose in der Vergangenheit hatten, ist eine lebenslange Thromboseprophylaxe in therapeutischer Dosierung nötig. Sie fällt unter der Therapie mit Eculizumab weg, sollte aber bei verstärkter Hämolyse und bei längerer Immobilität (z.B. im Rahmen von Operationen) ergänzt werden. Bei manchen Thrombosen (meist im Leberbereich oder im Gehirn) sollte zügig eine systemische Lysetherapie, sowie die Einleitung einer Therapie mit Eculizumab in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

 

 

Knochenmarktransplantation

 

 

Immunsuppressive Therapie

Es muss immer abgewogen werden, welcher Teil der miteinander in Beziehung stehenden Erkrankungen Aplastische Anämie und PNH im Vordergrund steht. Ggf. kann Eculizumab abgesetzt werden, wenn der aplastische Anteil so sehr im Vordergrund steht, dass nur ein geringer Anteil GPI-defizienter Zellen vorliegt.

 

Eculizumab

Eculizumab ist ein Eiweiß, ein so genannter Antikörper, der die Zerstörung der Erythrozyten (Hämolyse) durch Hemmung des Komplementsystems verhindert. Die Therapie wird empfohlen bei symptomatischen Patienten mit PNH, also z.B. bei Transfusionsbedarf, nach aufgetretenen Thrombosen, bei erhöhtem LDH-Wert, häufigen Bauchschmerzen, PNH-assoziierter Nierenfunktionsstörung oder bei schwerer Fatigue.

Das Medikament wird zunächst 5 Mal hintereinander in wöchentlichen Abständen und dann lebenslang alle 2 Wochen als Infusion gegeben. Bei Infekten oder anderen Gründen, die zu einer verstärkten Aktivität des Komplements und damit zu einer Hämolyse unter einer Eculizumab-Therapie führen, kann eine Verkürzung des Zeitintervalls zwischen den Gaben notwendig sein; bei manchen Patienten muss Eculizumab auch regelmäßig alle 12 Tage oder alle 14 Tage mit erhöhter Dosis gegeben werden, um eine optimale Wirkung zu erzielen. Eingriffe wie Operationen, zahnärztliche Interventionen und Impfungen sollten generell direkt nach einer Eculizumab-Gabe durchgeführt werden.

Vor Beginn der Therapie muss eine Meningokokken-Schutzimpfung erfolgen. Die Empfehlung dazu lautet:

Der konjugierte Impfstoff Menveo®/Nimenrix® gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und Bexsero®(0-1)/ Trumenba®(0-6) gegen die B-Stämme. Die Auffrischimpfung erfolgt alle 3 Jahre für beide Impfstoffgruppen. Ggf. sollte das Ansprechen durch einen Impfstatus überprüft werden.

Empfohlen wird auch eine Impfung der Haushaltmitglieder (“Cocooning”). Bei Hinweisen auf eine Infektion (z.B. Fieber) sollten Patienten ein Antibiotikum, das sie immer bei sich haben (die sogenannte „stand-by Prophylaxe“) bestehend aus 750 mg Ciprofloxacin einnehmen und sich umgehend ärztlich vorstellen.

Weil bei einer Therapie mit Eculizumab das Risiko für die Entwicklung einer Hirnhautentzündung (Meningitis) erhöht ist, sollten Patienten gut über die Symptome einer solchen Infektion informiert sein. Diese sind:

 

  • starke Kopfschmerzen mit Übelkeit/Erbrechen und/oder steifem Nacken/Rücken
  • hohes, schnell steigendes Fieber
  • Hautausschlag
  • Verwirrtheit
  • Lichtempfindlichkeit
  • Schläfrigkeit
  • Krampfanfälle

  

PNH und Soliris

 

 

Ravulizumab

 

Ravulizumab ist ein neuartiger Antikörper, der die gleiche Wirkungsweise hat wie Eculizumab. Aufgrund von gezielten Veränderungen in der Antikörperstruktur wird Ravulizumab im Körper recycelt und hat daher eine deutlich längere Wirkdauer als Eculizumab (Halbertszeit 50 vs. 11 Tage).

Der Antikörper wird neu nach Körpergewicht dosiert und intravenös über ca. 2 Stunden verabreicht.

 

Das Medikament ist für Patienten mit PNH zugelassen, die Hämolyse zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen zeigen als Hinweis auf eine (hohe) Krankheitsaktivität oder die eine Eculizumabtherapie über 6 Monate gut vertragen haben und darunter stabil waren. Bei einer Neueinstellung wird ebenfalls zwei Wochen nach der Initialdosis die Erhaltungstherapie gegeben, die dann alle 8 Wochen ± 7 Tage verabreicht werden muss.

Die Umstellung von Eculizumab erfolgt mit der Gabe der Initialdosis Ravulizumab zwei Wochen nach der letzten Eculizumab-Gabe . Zwei Wochen später folgt dann die erste Infusion der Erhaltungsdosis, die dann alle 8 Wochen ± 7 Tage verabreicht wird (siehe auch

Therapieübersicht)

 

Auch bei diesem Medikament muss wie bei der Eculizumab mit der Therapie eine Meningokokken-Schutzimpfung erfolgen. Bei einem Wechsel von Eculizumab zu Ravulizumab muss zunächst keine erneute Impfung erfolgen, sofern die Meningokokkenschutzimpfungen nicht schon drei Jahre zurückliegen.

 

Bislang liegen keine Erfahrungen mit PNH-Patienten vor, die eine erhöhte Dosis von Eculizumab bekommen. Nach einer Umstellung auf Ravulizumab kann daher eine Intervallverkürzung oder eine Dosiserhöhung notwendig werden.

Bei bestehendem Kinderwunsch bzw. geplanter Schwangerschaft sollte ebenfalls keine Umstellung erfolgen.

 

 

Ultomiris Informationsbroschüre für Patienten: https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/vigilanz/schulungsmaterial/Ultomiris-Schulungsmaterial_Version-2_Patientenbroschuere.pdf?__blob=publicationFile&v=3

 

Packungsbeilage Ultomiris:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ultomiris-epar-product-information_de.pdf

 

 

Allogene Stammzell- und Knochenmarktransplantation

Bisher wird die Empfehlung für eine Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation nur bei gleichzeitigem Vorliegen einer Aplastischen Anämie oder einem MDS oder häufigen Thrombosen trotz Eculizumabtherapie und Thromboseprophylaxe ausgesprochen.

  

Weitere Therapieoptionen finden Sie in der Rubrik Laufende Studien. Im Rahmen von Studien werden Therapieverfahren und Medikamente überprüft, die noch nicht in die Leitlinien aufgenommen worden sind, weil man auf endgültige Ergebnisse wartet.

 

 

 

QUELLE:

Schubert, J./Bettelheim, P./Brümmendorf, T.H./Höchsmann

,B./ Panse, J./Röth, A./ Schrezenmeier, H./Stüssi, G.: „Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)“ (2015) in den Onkopedia Leitlinien des DGHO unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh/@@view/html/index.html#ID0ECAAE (Letzter Zugriff: 25.10.2017)